Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) de Estados Unidos han descubierto que tres tipos de leucemias que afectan a unas 100.000 personas en EEUU son causadas por la adquisición de mutaciones que alteran una enzima específica que controla la proliferación de células sanguíneas.
Las tres leucemias que comparten una causa genética común son la policitemia vera (PV), la trombocitemia esencial (TE) y la metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), según publican los investigadores en el último número de la revista ‘Cancer Cell’.
Los investigadores analizaron la sangre de pacientes con las tres leucemias en busca de un defecto que activara permanentemente un tipo particular de enzima llamada tirosina quinasa. Las tirosinas quinasas son interruptores celulares que controlan un conjunto de procesos celulares. Los investigadores se concentraron en las enzimas porque se había demostrado que las tirosinas quinasas activadas causan otras enfermedades mieloproliferativas similares tales como la LMC.
El jefe del equipo de investigación, investigador del HHMI en el Hospital Brigham and Women’s y en la Facultad de Medicina de Harvard, Gary Gilliland, explica en el artículo que «las causas de estos tres trastornos estudiados fueron las últimas en identificarse en este tipo de enfermedades».
«Pensamos que sería bastante posible que la causa se debiera a una tirosina quinasa activada constitutivamente», añadió. A pesar de que PV, TE y MMM son raras, su prevalencia es de cerca de cinco veces más que la de la LMC, ya que hay unos 100.000 casos por año en Estados Unidos.
Los investigadores realizaron análisis de secuenciación de ADN de alto rendimiento a partir de muestras de sangre y de raspados bucales de 164 pacientes con PV, 115 pacientes con TE y 46 pacientes con MMM. Los investigadores utilizaron una técnica de secuenciación desarrollada en colaboración con los coautores William Sellers y Matthew Myerson de Dana-Farber. De forma específica, secuenciaron las regiones de las tirosinas quinasas que era probable que estuvieran mutadas en las leucemias.
EL MISMO DEFECTO
El análisis de secuenciación reveló que cerca del 75 por ciento de los pacientes con PV, el 32 por ciento de los pacientes con TE y el 35 por ciento de los pacientes con MMM mostraron el mismo defecto en el gen para una tirosina quinasa conocida como JAK2. «Existen algunas semejanzas entre estas tres distintas enfermedades y una cierta superposición en los criterios de diagnóstico, pero nos sorprendió que la misma mutación parecía ser la responsable de por lo menos una fracción de los casos correspondientes a las tres enfermedades», dijo Gilliland.
Al comparar las secuencias de ADN de la sangre con las provenientes de los raspados bucales, los investigadores pudieron determinar qué mutaciones habían adquirido las células progenitoras de células sanguíneas -dado que el ADN del raspado bucal, que representa el ADN de la línea germinal hereditaria, no había experimentado mutación-. Sus comparaciones revelaron que la mutación característica en JAK2 fue adquirida, no heredada. Y dado que los investigadores no encontraron la mutación en una gran cantidad de muestras de sangre normal, pudieron concluir que la mutación era característica de una gran fracción de las tres leucemias.
JAK2 funciona normalmente como un interruptor molecular que activa la proliferación de células sanguíneas rojas en respuesta a eventos tales como pérdida de sangre, dijo Gilliland. Además, los ratones en los cuales el gen ha sido anulado exhiben una producción defectuosa de células sanguíneas rojas. Así, se esperaría que la activación anormal del gen para JAK2 lleve a una enfermedad mieloproliferativa.
Con estudios de tubo de ensayo, los investigadores encontraron que una droga que inhibe la tirosina quinasa JAK2 inhibe el crecimiento de las células con el gen JAK2 mutado. «A pesar de que éste es un descubrimiento muy preliminar y de que se debe realizar mucho más trabajo, los datos sugieren que la inhibición de esta quinasa -al igual que la inhibición de Gleevec de la quinasa que causa la LMC- podría ser una metodología terapéutica eficaz para estas enfermedades», dijo Gilliland.
Además, el descubrimiento de la mutación característica tendrá valor de diagnóstico para distinguir las enfermedades mieloproliferativas de las causas secundarias de patologías de células sanguíneas similares, tales como el fumar o los trastornos cardíacos.
«Se necesita realizar otros estudios para comprender la razón por la que sólo una fracción de las tres leucemias presenta la mutación», dijo Gilliland. Por ejemplo, podría haber otros genes cuyas mutaciones también estén involucradas en las enfermedades, añadió. Además, los investigadores todavía no comprenden la forma en la que la mutación causa una activación permanente de la enzima JAK2.
BÚSQUEDA DE PACIENTES EN INTERNET
Para conseguir pacientes de una enfermedad tan rara, los investigadores recurrieron a Internet. «Sería imposible hacer eso incluso en un centro médico grande, por lo tanto, presentamos este problema al grupo de apoyo de pacientes y hubo una gran demostración de interés, y desarrollamos un protocolo clínico para el alistamiento basado en Internet, publicamos un cuestionario en su sitio web y tuvimos 600 respuestas en sólo un par de semanas», comentó Gilliland.
Una vez que se identificaron a los candidatos para el estudio y que se obtuvieron los formularios de consentimiento, los investigadores enviaron por correo a los pacientes los equipos que les permitirían la recolección de muestras de sangre y de raspados bucales. Se les indicó a los pacientes que se extrajeran la sangre en una clínica local y los investigadores obtuvieron los expedientes clínicos de los médicos de los pacientes.
Gilliland indicó que el protocolo clínico basado en Internet es «una estrategia muy valiosa, especialmente para estudiar enfermedades genéticas relativamente raras». «Ha sido utilizado por los epidemiólogos para recopilar datos utilizando cuestionarios sobre problemas clínicos, pero por lo que sé, ésta es la primera vez que un grupo de investigación lo ha utilizado como protocolo para recoger muestras de sangre para identificar la causa de una enfermedad», apuntó.
Fuente:www.azprensa.com
